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Qualifizierung/Validierung
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Qualifizierung/Validierung


Themenübersicht
  1. Einleitung
  2. Kalibrieren
  3. Qualifizieren
  4. Validieren



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GMP - Good Manufacturing Practice
(= Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel)
Wurde 1962 von der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde Food and Drug Administration (kurz: FDA) eingeführt. Die GMP Anforderungen sind eine Sammlung von Verhaltensmaßnahmen und Vorschriften, die bei der Herstellung und beim Umgang bestimmter Produkte (z.B. Arzneimittel, Lebensmittel, Kosmetika etc.) beachtet und eingehalten werden müssen. Das Ziel der GMP-Anforderungen ist es, das Produkt zuverlässig und reproduzierbar in der gewünschten Qualität herzustellen. Es besteht eine Verpflichtung zur Einhaltung durch Gesetze (Arzneimittelgesetz) oder Verträge (PIC - Pharmaceutical Inspection Convention).



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Kalibrieren
Bei der Kalibration wird die Genauigkeit eines Messgerätes überprüft. Bei einer Waage z.B. erfolgt dies durch Auflegen von Prüfgewichten. Dazu werden Soll- und Istwerte verglichen. Der EG-GMP-Leitfaden fordert im Kapitel 3, dass Mess-, Wäge-, Aufzeichnungs- und Kontrollausrüstungen kalibriert sein sollen und in bestimmen Abständen mit geeigneten Methoden zu überprüfen sind. Die Kalibrierung ist zu dokumentieren.

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Qualifizieren
Qualifizierung ist die Beweisführung, dass Ausrüstungsgegenstände einwandfrei arbeiten und tatsächlich zu den erwartenden Ergebnissen führen. Für den EG-GMP-Leitfaden ist die Qualifizierung neben der Validierung ein zentraler Bestandteil des Dokumentes.

Ausrüstungsgegenstände sind:
  • Maschinen
  • Geräte
  • Räumlichkeiten

Beispiel: Kühlschrank
Spezifikation: Kühlung durch 4-8° C
Qualifizierung durch:
  • Risikoanalyse
  • Temperaturmessung an verschiedenen Stellen
  • Berücksichtigung des Beladungszustandes
  • Einfluss der Öffnungsdauer der Tür
  • exakte Dokumentation der Arbeiten
  • Zusammenstellung der Gerätedokumentation

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V-Modell


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Qualifizierungsphasen
  1. Design-Qualification: Ist der Nachweis, dass das Design von Räumen und Anlagen den Anforderungen zur Erfüllung ihrer Funktion genügt. Die Anlage muss tatsächlich den Anforderungen des Anforderungsprofils und der GMP-Anforderungen entsprechen. Der notwendige Produktschutz und die Umgebungskontrollen müssen spezifiziert und entsprechend geplant sein sowie relevante Regelwerke berücksichtigt werden.
  2. Installation-Qualification (= Installationsqualifizierung): In der IQ-Phase wird überprüft, ob alle Systeme gemäß der technischen Spezifikation korrekt und fachmännisch installiert wurden (Ausrüstung, Rohrleitungen, Versorgungseinrichtungen und Instrumente nach Abgleich mit aktuellen Zeichnungen und Spezifikationen, ausserdem Zusammenfassung und Vergleich von Betriebs- und Arbeitsanweisungen sowie Wartungsanforderungen des Lieferanten)
  3. Operation-Qualification (= Funktionsqualifizierung): In der OQ-Phase wird die korrekte Funktionsweise der Bauteile gemäß der Funktionsspezifikation geprüft. Mindestumfang sind Tests auf Basis der Kenntnisse des Prozesses, Systems, oder der Anlage, die die Festlegung für einen oberen und unteren Operationsbereich ermöglichen (Notausfunktion, Produktionszählungen, Test von Vorwarnungen).
  4. Performance-Qualification (= Leistungsqualifizierung): Während der PQ-Phase wird das System gegen die Angaben aus dem Pflichtenheft geprüft. Das System muss entsprechend den genehmigten Methoden innerhalb der vorgegebenen Grenzen gleichbleibende Ergebnisse liefern. Anlagenorientierter, aber bereits auf den individuellen Prozess bezogener Prüfgang.

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Qualifizierungsdokumentation
Bei kleineren Anlagen:
  • so wenig wie möglich Papier
  • nur die wesentlichen Punkte
  • Von der IQ über die Kalibrierung bis zur OQ in einem Plan
  • Aus dem Inspektionsgedanken sollte der Bericht immer als eigenständiges Dokument behandelt werden.

Bei größeren und komplexen Anlagen:
  • Aus Übersichtsgründen eine unterteilte Qualifizierungs-Struktur mit eigenen Dokumentationsschritte
  • DQ, IQ, Kalibrierung und OQ sind eigenständige Protokollprüfpläne

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Validieren
Validierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein System oder Prozess zuverlässig zum erwarteten Ergebnis (Produkt) führt. Für den EG-GMP-Leitfaden ist die Validierung die Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellpraxis. Grundsatz: Prozesse, Verfahren und Methoden werden validiert! Maschinen und Geräte werden qualifiziert.

Die Validierung wird dabei im Wesentlichen in die Bereiche "Qualifizierung", "Prozeß-, Reinigungs- und Analysemethodenvalidierung" unterschieden. Bei der immer häufiger geforderten "Computer-Validierung" handelt es sich im eigentlichen Sinne um eine technische Überprüfung des Automatisierungssystems und demnach um eine Qualifizierung. Im englischen Sprachgebrauch wird nicht zwischen einer Qualifizierung und Validierung unterschieden.

Bereiche einer pharmazeutischen und biotechnologischen Firma die mit der Erforschung, der Produktion und der Verpackung von pharmazeutischen Produkten und Arzneimittel oder deren Wirkstoffe für Mensch und Tier zu tun haben, müssen durch Gesetzgebungen und Richtlinieneindeutig geregelt, kontrolliert und überwacht sein.

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Gesetzgebungen
  • Der GMP-Leitfaden mit den einzelnen Anhängen innerhalb der Pharma-Betriebs-Verordnung
  • Das Arzneimittelgesetz als Rechtsgrundlage zur Herstellung von Arzneimittel in Deutschland
  • Der Code of Federal Regulations (CFR) als Gesetzesgrundlage für die amerikanische Kontrollbehörde FDA
  • Die PIC-Richtlinien (Pharmaceutical Inspection Convention) mit gegenseitig anerkannten Empfehlungen
  • Die allgemein anerkannten ISO 9000ff-Normen

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Prozess-Validierung
  • Prospektiv: Validierung von relevanten Herstellverfahren mit Hilfe von mindestens drei Chargen vor dem ersten Inverkehrbringen eines Produktes
  • Begleitende Validierung: Validierung von relevanten Herstellverfahren parallel zum Inverkehrbringen des Produktes. Dokumentationsanforderungen entsprechen denen der prospektiven Validierung
  • Retrospektive Validierung: Validierung erfolgt anhand von historischen Daten und basiert auf einem Plan und endet in einem Bericht mit Ergebnissen der Datenüberprüfung, Schlussfolgerung und Empfehlungen. Ausgewählte Chargen (ca. 10 bis 30) müssen repräsentativ sein (auch Fehlchargen)

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Analytische Methoden
Bevor Analysemethoden zum Einsatz kommen, ist sicherzustellen, dass unter Routinebedingungen aussagekräftige und korrekte Ergebnisse erzielt werden können: Beweisführung durch Validierung!

Einige Parameter zur Beweisführung:
  • Richtigkeit: Abweichung vom "wahren" Wert
  • Präzision: Maß für die Streuung von Ergebnissen
  • Robustheit: Abweichung bei Bestimmung einer homogenen Probe und variablen Bedingung
  • Linearität: Messsignal und Konzentration verhalten sich linear

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Reinigungs-Validierung
Die Validierung eines Reinigungsverfahrens beweist, dass:
  • das Verfahren die gestellten Ansprüche erfüllt
  • der erforderliche Reinigungserfolg reproduzierbar ist (nicht mehr als die akzeptable Menge an Restverunreinigung in einer Anlage)
  • Aufstellen eines Validierungsplans
  • Revalidierung, Change Control (alle 3 -5 Jahre, bei neue Produkten oder bei Umbau, Erweiterung der Ausrüstung)

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Validierungsmasterplan
Diese verschiedenen Validierungsaktivitäten sollten innerhalb eines Herstell-Bereiches oder einer Produktlinie mit einem Validierungsmasterplan (kurz VMP) beschrieben sein:



[Quelle: unbekannt]

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Download der kompletten Powerpoint-Präsentation [Size: 536kb | passwortgeschützt]
   

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